癌症干细胞通过合成脯氨酸来减轻氧化应激

癌症通过重编程其代谢以满足合成代谢需求，同时避免过度氧化应激。研究焦点多集中于葡萄糖代谢，然而氨基酸的合成与降解同样促进肿瘤细胞状态及生长。本研究评估了维持胶质母细胞瘤中癌症干细胞所需的氨基酸，发现相较于分化后的肿瘤子代细胞，癌症干细胞通过增强脯氨酸合成途径使脯氨酸水平升高。癌症干细胞优先表达由干细胞转录因子SOX2诱导的信号分子FAM3C，进而驱动脯氨酸合成酶的表达。FAM3C传统上作为分泌蛋白介导细胞反应，但在癌症干细胞中通过结合组蛋白阅读器spindlin 1（SPIN1）获得细胞内功能，从而阻止SPIN1的溶酶体降解、协助其核定位，并促进脯氨酸合成的表观遗传调控。脯氨酸合成消耗活性氧（ROS），而FAM3C的基因靶向干预减弱了ROS清除能力，SPIN1过表达则可恢复ROS水平。分子对接分析鉴定出tucatinib作为可穿透血脑屏障的FAM3C-SPIN1相互作用药理抑制剂，能促进SPIN1降解并降低细胞内脯氨酸水平。因此，癌症干细胞通过脯氨酸合成与ROS耗竭诱导了有利的代谢状态，揭示了潜在的治疗依赖性靶点。