重新评估β2-微球蛋白的作用：对ALS病理中运动神经元选择性易损性的新见解

肌萎缩侧索硬化症(ALS)的特征是运动神经元(MNs)的选择性丢失。为何这些神经元在ALS中特别脆弱，以及为何某些MN群体在整个病程中保持抵抗性，目前尚不清楚。鉴于人类白细胞抗原(HLAs)和β2-微球蛋白(β2m)被报道与疾病进展的延长和缩短均有关联，我们研究了它们在MN对ALS易感性中的作用。ALS中HLAs的丢失也被证明会增加MN对活化星形胶质细胞毒性的易感性。对照组织的RNA测序显示，具有疾病抵抗性的动眼神经元(OMNs)和Onuf's MNs表现出与易损的脊髓MNs相当的β2m和HLA mRNA水平，表明这些转录本的基线差异并不能解释这些MN群体的不同易损性。然而，HLA蛋白水平与脊髓MN的大小呈负相关，大型MNs(在ALS早期丢失的那些)显示最低的HLA表达。在终末期ALS患者组织中，脊髓MNs的HLA蛋白水平也降低，而OMNs中则相对保持不变。相比之下，脊髓MNs在疾病期间独特地表现出β2m和HLA-C转录本的显著上调，这可能反映了一种保护性的代偿反应。综合来看，这些发现表明β2m和HLAs可能促进了ALS中脊髓MN的易损性。为评估其功能作用，将β2m敲除小鼠与SOD1G93A ALS小鼠杂交。β2m的缺失并未改变ALS小鼠的寿命，但导致蚓状肌神经支配的部分保留，这不足以维持运动功能。GFAP免疫反应性分析显示，β2m敲除小鼠的脊髓中存在显著的神经炎症激活。由于这些小鼠保持了正常的MN数量和寿命，这表明功能性MHC-I的缺失，即使在星形胶质细胞激活的情况下，也不足以引起MN疾病。此外，β2m敲除显著增加了SOD1G93A小鼠的GFAP激活，但并未进一步加剧疾病进展，提示功能性MHC-I的缺失并不必然使MNs对星形胶质细胞毒性更脆弱。总体而言，这些发现表明β2m和HLAs在ALS中被动态调控，并可能影响MN的易损性，但它们并非ALS的主要疾病修饰因子。