大规模多组学数据增强2型糖尿病风险预测

背景：多基因风险评分（PRS）、代谢组学和蛋白质组学各自在改善2型糖尿病风险预测方面显示出潜力，但它们在现有临床模型之外的联合应用价值尚不明确。本研究旨在评估整合多组学生物标志物是否能在单组学扩展及包含HbA1c测量的临床剑桥糖尿病风险评分（CDRS）基础上，进一步提升10年2型糖尿病风险预测能力。方法：我们分析了英国生物银行中42,840名基线时未诊断糖尿病参与者的数据。研究人群分为用于拟合模型的推导集（代谢组学第一阶段数据，N=23,108）和用于评估性能的独立验证集（第二阶段数据，N=19,732）。在CDRS基础上加入2型糖尿病PRS、11种代谢物和15种蛋白质数据，构建多组学预测模型。采用Harrell's C指数和净重分类指数（NRI）评估模型性能。结果：在10年随访期间，1090名参与者新发2型糖尿病。在各单组学层面，蛋白质组学对预测性能提升贡献最大，将C指数从0.862（临床CDRS）提高至0.884（ΔC指数 +0.022；P<0.001），连续NRI达42.0%。与临床CDRS联合蛋白质组学数据的模型相比，完整多组学模型进一步显著提升C指数（C指数0.891；ΔC指数 +0.007；P<0.001）。结论：将蛋白质组学、代谢组学和糖尿病PRS整合到临床模型中，能显著改善2型糖尿病风险预测，效果优于单组学扩展。部分筛选出的蛋白质和代谢物位于心血管疾病通路，凸显了糖尿病与心血管风险之间的关联。然而，蛋白质组学扩展模型与完整多组学扩展模型间的C指数差异较小，且仅需测量15种蛋白质的蛋白质组学扩展临床模型更易转化为常规诊疗。未来需通过外部验证和成本效益分析以支持临床推广应用。