FBXO44介导的MTSS1泛素化修饰重塑肌动蛋白细胞骨架以促进胃癌进展

动态细胞骨架稳态驱动肿瘤细胞的恶性转化，并代表着一个治疗上的脆弱点。针对这一平衡的治疗可能改善癌症患者的预后。Rac1作为控制肌动蛋白细胞骨架动态的核心分子开关。尽管多种生物学策略通过调节其时空活性来维持肌动蛋白细胞骨架稳态，但其潜在的分子机制仍不清楚。本研究通过FBXO44与MTSS1的相互作用，鉴定出FBXO44是Rac1核质运输的关键调控因子。在胃癌（GC）中，FBXO44在MTSS1上指导两种不同的泛素化程序：MTSS1的K63连接多聚泛素化促进Rac1核转位，而K11连接多聚泛素化则诱导MTSS1的蛋白酶体降解，从而限制Rac1入核。这种泛素介导的协调作用重编程了核质Rac1信号分布并重塑了肌动蛋白细胞骨架。结构分析表明，FBXO44通过不同的结构域结合MTSS1，通过控制MTSS1的丰度动态平衡这些相反的泛素化事件，从而精细调节肌动蛋白细胞骨架动态。临床上，这一调控轴支持致癌表型：FBXO44过表达与晚期胃癌中增强的Rac1信号传导及相关通路激活相关。重要的是，FBXO44/MTSS1轴的表达平衡显著影响患者预后。我们的发现为细胞骨架调控提供了机制性见解，并为胃癌治疗建立了转化框架。补充信息：在线版本包含补充材料，可在10.1186/s12943-026-02668-9获取。