氮代谢谱分析揭示细胞状态特异性的嘧啶合成途径选择

稳定同位素示踪技术通常仅能追踪少数几种代谢物，而细胞实际利用多种营养物质来维持氮代谢。本文构建了一个平台，可并行追踪30种氮同位素标记的代谢物，从而实现对细胞氮代谢的系统性解析。该平台揭示：虽然原始细胞同时激活嘧啶合成的从头合成途径和补救合成途径，但分化细胞几乎完全依赖尿苷的补救合成。这种细胞状态与嘧啶合成途径偏好之间的关联在小鼠和人体组织中持续存在。机制研究表明，CAD蛋白（从头合成途径的首个关键酶）的S1900位点磷酸化在分化细胞中受尿苷剥夺诱导，而在原始细胞中呈组成性富集。在分化细胞中模拟CAD S1900磷酸化可组成性激活嘧啶从头合成，而阻断该修饰则会削弱细胞对尿苷饥饿的响应能力。综上，本研究建立了氮代谢谱分析的新方法，并阐明了细胞状态特异性调控嘧啶合成途径选择的分子机制。