特定情境遗传效应揭示哮喘内型及治疗策略

背景：哮喘具有异质性的风险因素、亚型及治疗方法。在科研与临床实践中，如何有效分层这种异质性常不明确。遗传学可能解释这种临床异质性的根本原因（即内型），但既往研究采用的模型并非针对哮喘等复杂疾病设计。目的：本研究旨在发现部分解释不同哮喘内型的遗传效应。方法：我们运用了近期开发的针对复杂性状中情境特异性遗传效应的强大且稳健的统计模型。通过在美国GALA II病例对照队列中对临床哮喘特征进行聚类分析，识别出遗传亚型。随后，利用英国生物样本库（UK Biobank）数据，通过基因-情境交互作用检验验证了这些遗传内型。结果：与哮喘相关的单核苷酸多态性、多基因评分及全基因组遗传力分析揭示了与2型炎症、过敏和神经质相关的亚型特异性遗传内型。我们通过鼻黏膜RNA测序等分子数据验证了2型炎症相关内型。在英国生物样本库中，我们成功复现了这些内型，并发现其与多个多基因评分及药物相关基因存在交互作用。结论：本研究结果表明，情境特异性遗传效应能够揭示复杂疾病中具有生物医学意义的内型，并为新型精准治疗策略提供了依据。