CAR-neutrophils produced in vivo to treat glioma

尽管中性粒细胞在循环中含量丰富且在肿瘤微环境中具有重要的生物学意义，但对其进行直接的基因编程一直存在挑战。本研究开发了一种名为NeuSMRT的中性粒细胞特异性修饰RNA翻译平台，该平台能够在原代中性粒细胞中表达嵌合抗原受体（CARs）。NeuSMRT结合了工程化的细胞外囊泡或脂质纳米颗粒用于递送修饰RNA，并利用一个microRNA响应的L7Ae:k-turn开关来限制蛋白质翻译仅在中性粒细胞中进行。在同基因胶质瘤模型中，体内产生的CAR-中性粒细胞显著抑制了肿瘤生长并延长了生存期，同时伴随着肿瘤微环境中T细胞募集和活化的增强，以及髓系细胞免疫抑制的减弱。CAR-中性粒细胞进一步增强了化疗和CAR-T疗法的效果。此外，CAR-中性粒细胞在人源化胶质母细胞瘤小鼠模型中显示出抗肿瘤活性。NeuSMRT的可行性和安全性也在实验犬中得到了验证。这些发现为癌症免疫治疗建立了一个可编程的中性粒细胞平台。