CDK6/4通过使BAP1去泛素化酶失活并破坏VHL稳定性来促进肝脏转移性定植

背景：单器官肝转移通常发生在葡萄膜黑色素瘤（UM）和结直肠癌（CRC）中。在宿主器官中的定植是转移过程中的关键步骤，而调控这一过程的种子细胞通路尚不明确。目的：本研究旨在揭示调控转移定植所需种子细胞的通路，并开发针对转移的新策略。设计：通过Co-IP沉淀物的质谱分析鉴定BAP1的激酶及其底物，并使用GST pull-down实验和邻近连接实验进一步验证结果。通过UM和CRC小鼠模型研究CDK6/4-BAP1-VHL信号轴在促进肝转移中的作用。结果：抗BAP1的Co-IP沉淀物质谱分析显示VHL与BAP1结合，其物理相互作用通过GST pull-down实验和邻近连接实验进一步证实。我们确定了BAP1与VHL之间的相互作用域。体内泛素化实验表明，BAP1通过K48连接的多聚泛素链对VHL进行去泛素化，从而稳定VHL蛋白。此外，外泌体中的CDK6/4丝氨酸/苏氨酸激酶被鉴定为可在S369位点磷酸化BAP1，使其去泛素化酶活性失活，形成CDK6/4-BAP1-VHL信号轴。功能上，BAP1通过上调VHL蛋白抑制葡萄膜黑色素瘤和结直肠癌中的CSCs、EMT及肝转移定植，而靶向CDK6/4可逆转这一效应。结论：综上所述，VHL是BAP1的新底物；BAP1通过底物VHL抑制CSCs及肝转移定植。这些发现可能揭示BAP1的未知底物、肝定植的潜在机制及干预靶点。补充信息：在线版本包含补充材料，可在10.1186/s12943-026-02650-5获取。