英国生物银行中SOD1致病性变异的高患病率：对肌萎缩侧索硬化症早期干预的意义

目的：SOD1是欧洲肌萎缩侧索硬化（ALS）患者中第二常见的突变基因。鉴于近期针对SOD1-ALS的SOD1靶向反义寡核苷酸药物获批，强烈建议对ALS患者进行SOD1突变的快速筛查。大规模基因组分析有助于了解SOD1突变携带者的人群患病率，这些携带者可能从治疗中获益。本研究旨在确定英国生物样本库（UKB）中携带致病性SOD1变异的人数，以弥补SOD1-ALS临床患病率与遗传患病率之间的关键差距。方法：我们分析了来自470,000名40岁以上个体的外显子组测序数据中的SOD1变异。致病性评估参考了相关数据库和美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南。结合UKB携带者频率和发病年龄数据，我们估算了SOD1-ALS的遗传患病率，并考察了可能影响外显率的因素。结果：我们识别出122名携带SOD1编码区单等位基因变异的个体，其中93.4%为无症状者。此外，在535名受试者中观察到低外显率p.Asp91Ala变异以杂合形式存在，未发现纯合子。排除该变异后，英国人群中预计发展为SOD1-ALS的人数为1.04/10万，是临床报告数据的4倍。有症状携带者的基线血清神经丝蛋白水平显著升高。与非p.Asp91Ala携带者相比，p.Asp91Ala携带者的年龄相关外显率较低。长期生存状态与p.Asp91Ala基因型、较高年龄及较低神经丝蛋白水平相关。解读：不完全且与年龄相关的外显率，以及疾病异质性和数据收集局限性导致的漏诊，可能是已识别有症状患者数量较少的原因。我们的研究结果强调，需要识别能够影响无症状携带者疾病外显率和表型转化风险的遗传与环境因素及生物标志物，并预测患者的治疗反应。ANN NEUROL 2026;99:1502-1515.