帕金森病黑质神经变性中铁死亡细胞死亡机制占主导地位

目的：帕金森病（PD）中神经元丢失的程度以及神经元功能障碍和丢失的致病过程仍不清楚。本文通过分析人类尸检脑组织中代表不同细胞死亡信号通路的关键分子表达及其与路易病理、多巴胺能（DA）神经元丢失以及PD进展分期的关联，探讨这一问题。方法：我们对47例PD病例和健康对照者的死后黑质（SN）组织样本进行了神经病理学和分子分析，以研究神经元细胞死亡通路。结果：PD病例的黑质中多巴胺能神经元平均丢失54%，且与PD Braak分期呈强相关。未检测到凋亡标志物caspase 3和caspase 8的切割亚基。晚期PD中活性坏死性凋亡激酶磷酸化RIPK3（pRIPK3）水平显著升高。尽管磷酸化MLKL（pMLKL）水平无显著差异，但免疫荧光检测发现两种活性标志物在少量PD神经元中存在，提示局灶性坏死性凋亡通路激活。相比之下，铁死亡的证据更为显著，尤其在晚期PD中。转铁蛋白受体1（TFR1）蛋白水平显著升高，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）RNA和蛋白水平显著降低，支持了这一结论。结论：我们的研究结果表明铁死亡在PD神经元死亡中起作用，坏死性凋亡次之，且铁死亡可能在疾病晚期发挥更大作用。我们提出一个“双重打击”模型：早期突触核蛋白病驱动的损伤在晚期疾病中被神经黑色素-铁驱动的反馈环路放大，使铁死亡成为主导的细胞死亡机制。这种阶段依赖性转变为理解PD发病机制提供了关键见解，并为神经保护指出了不同的治疗窗口期。ANN NEUROL 2026;99:1415-1427.