在LmnaL648R/L648R小鼠中，Prelamin A不促进动脉粥样硬化或血管平滑肌丢失

背景：哈钦森-吉尔福德早衰综合征是一种加速衰老疾病，其特征包括多种症状，如早发性动脉粥样硬化、心肌梗死和中风。HGPS由LMNA突变引起，该突变导致表达一种内部截短的法尼基化prelamin A变体，称为progerin，它诱导血管平滑肌细胞丢失。一些研究也报道，全长法尼基化prelamin A的积累，这种形式通常完全加工为成熟非法尼基化lamin A，也可能在生理性衰老过程中驱动血管病理。方法：为了评估prelamin A表达对动脉粥样硬化和主动脉中膜血管平滑肌细胞的影响，我们使用了表达prelamin A变体的LmnaL648R/L648R小鼠，该变体具有一个赖氨酸到精氨酸的点突变，阻止其加工为成熟lamin A。我们先前证明了这些小鼠的骨缺陷、体脂减少和低体重，与HGPS模型小鼠相似。为了确定prelamin A表达是否对动脉粥样硬化斑块有影响，我们将LmnaL648R/L648R小鼠与LDL受体缺陷的Ldlr−/−小鼠杂交，后者在高脂饮食下发生高脂血症。结果：与仅表达完全加工的成熟lamin A且无prelamin A的高脂血症Lmna+/+小鼠相比，仅表达prelamin A且无成熟lamin A的高脂血症LmnaL648R/L648R小鼠的动脉粥样硬化斑块病变面积和坏死核心面积没有差异。此外，在28周龄患有动脉粥样硬化的高脂血症LmnaL648R/L648R小鼠中，仅表达prelamin A并未导致主动脉血管平滑肌细胞丢失或外膜增厚。实际上，在52周龄的老年LmnaL648R/L648R小鼠中，主动脉血管平滑肌保持正常。主动脉中膜细胞的增殖或凋亡没有差异。结论：与HGPS中表达的prelamin A变体progerin相反，prelamin A在LmnaL648R/L648R小鼠中似乎不会引起血管平滑肌丢失、促进动脉粥样硬化或驱动血管衰老。