尿毒症性钙化防御皮肤微环境中TYMP-IL-6-TF信号的激活及可靶向性

钙化防御是一种以真皮微血管血栓形成为特征的罕见疾病，导致疼痛性皮肤坏死。它主要发生于终末期肾病患者，死亡率高，发病机制不明，且无获批疗法。我们证明，钙化防御患者血清可诱导原代人真皮微血管内皮细胞（ECs）从头合成白细胞介素-6（IL-6）和可溶性IL-6受体（IL-6R），并刺激Janus激酶-2（JAK）和信号转导与转录激活因子（STAT）-3磷酸化。钙化防御皮肤表现出微环境改变，其特征为近端和远端IL-6配体-受体相互作用的增强。微血管是IL-6信号传导的主要发送者和接收者，其与真皮血管中解整合素金属蛋白酶17的上调及间质性IL-6R共同支持钙化防御病灶中的反式IL-6信号传导。钙化防御血清上调ECs中的胸苷磷酸化酶（TYMP）。TYMP上调IL-6，后者激活组织因子（TF）——外源性凝血级联反应的主要触发因素。ECs中的IL-6-TF信号部分由钙化防御血清中升高的IL-6和犬尿氨酸水平触发，并可被抗IL-6治疗抑制。钙化防御血清的TF诱导能力与疾病活动性及ECs对IL-6抑制剂的反应相关。因此，钙化防御是血清诱导ECs中TYMP-IL-6-TF信号传导与异质性允许性局部皮肤微环境的结合。后者以微血管启动IL-6信号传导及与脂肪细胞和外分泌腺的多向串扰为特征，持续存在恶性血栓形成环境。我们的结果支持探索钙化防御血清的IL-6-TF诱导能力作为活动性标志物，以及IL-6作为尿毒症性钙化防御的治疗靶点。