由PTH1R螺旋8区变异引起的新型短指畸形E型综合征

甲状旁腺激素受体1（PTH1R）负责传递PTH和PTH相关蛋白（PTHrP）提供的刺激，因此在钙磷稳态和骨骼发育中发挥关键作用。PTH1R的变异与多种疾病相关，包括Jansen干骺端软骨发育不良、Blomstrand软骨发育不良、牙齿萌出原发性失败以及Eiken综合征。本文中，我们报告了在两个无亲缘关系的家族中发现的一种与PTH1R变异相关的新型骨骼表型。临床特征包括E型短指畸形、轻度身材矮小及牙齿异常。在家族1的患病成员中发现了一种新的杂合PTH1R替换（p.E469K），而家族2的患病个体则携带先前报道的杂合性新生替换（p.E465K）；这两个突变位点均位于PTH1R的螺旋8（H8）内。细胞实验显示，与野生型PTH1R相比，两种突变体的细胞表面表达均减少，且基础和PTH或PTHrP诱导的cAMP信号反应受损。将p.E469K替换引入人源化PTH1R小鼠后，导致爪部骨骼矿化轻度增加以及长骨缩短。我们的研究结果揭示了一种与PTH1R变异相关的新骨骼表型，并表明该受体的H8在骨骼发育过程中对PTH1R的表达和/或信号传导具有重要作用。