结节性硬化症神经系统表现的磷酸化蛋白质组学图谱

结节性硬化症（TSC）是一种由TSC1和TSC2基因突变引起的罕见疾病，导致雷帕霉素复合物1（mTORC1）的机制性靶点被激活。TSC患者的神经系统表现包括癫痫、自闭症和智力障碍。两种类型的脑部病变——皮质结节和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGAs）——是引起TSC大多数神经系统表现的主要原因。我们对结节和SEGAs中发生的分子变化以及这些变化如何促进疾病发病机制的理解有限。为研究此问题，我们对TSC患者的结节和SEGA组织进行了蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析。结节显示出线粒体呼吸、细胞骨架组织和神经元功能方面的改变迹象。然而，我们未能在结节中检测到mTORC1的激活，这可能是因为完全失活TSC1或TSC2的细胞数量较少。相比之下，SEGAs显示出强烈的mTORC1激活迹象以及蛋白质组和磷酸化蛋白质组的大规模变化。SEGAs表现出核糖体蛋白表达增加和神经炎症反应激活。磷酸化蛋白质组学鉴定出SEGAs中2154个蛋白质内的6060个磷酸化位点增加。涉及RNA代谢（包括mRNA剪接）的多种蛋白质的磷酸化在SEGAs中增加。与此一致的是，我们发现了SEGA组织中mRNA转录剪接存在广泛改变的迹象，这与多种癌症中的情况相同。这些数据极大地扩展了人类大脑中已知的mTORC1靶蛋白库，并揭示mRNA剪接的大规模失调可能促进TSC中SEGAs的形成。