热量限制人群的外蛋白质组学鉴定补体失活为减轻炎症衰老的免疫代谢检查点

热量限制（CR）可延长多种生物的寿命，但其对人类衰老及健康寿命的影响尚在探索初期。本研究基于CALERIE试验，对持续两年平均实现14%热量限制的参与者纵向采集的血浆样本进行蛋白质组学分析。研究发现，补体通路抑制与炎症衰老减轻相关。在人类中，热量限制显著降低C3a/C3比值，从而减少三条经典补体通路引发的炎症。进一步研究发现，人类和小鼠衰老过程中循环C3a水平升高，并鉴定出内脏脂肪中扩增的非衰老性年龄相关巨噬细胞亚群是其主要来源。在巨噬细胞中，C3a-C3AR1通过细胞外信号调节激酶（ERK）介导的自分泌信号通路调控年龄相关炎症。脂肪组织内注射C3a特异性中和抗体可减轻小鼠的炎症衰老。此外，能延长小鼠寿命和健康寿命的成纤维细胞生长因子21（FGF21）过表达及磷脂酶A2第七组（PLA2G7/lp-PLA2）缺陷均可降低衰老过程中的C3a水平。因此，补体C3a降低是一个受代谢调控的炎症检查点，可作为干预靶点缓解炎症衰老。