运动代谢记忆通过PDK4阻止病理性心脏肥厚

背景：病理性心脏肥厚仍然是心力衰竭的主要原因，其中葡萄糖代谢受损起核心作用。尽管已知运动可增强心肌葡萄糖利用，但运动的长期代谢重编程作用及其在预防病理性肥厚中的作用尚不清楚。本研究阐明了运动诱导的肥厚性预处理引发的持续代谢记忆的机制及其心脏保护作用，重点关注RNA甲基化和花生四烯酸代谢。方法：我们使用正电子发射断层扫描/计算机断层扫描评估久坐和EHP小鼠的心脏葡萄糖摄取，并使用批量RNA测序分析心肌基因表达。通过腺相关病毒介导的过表达和他莫昔芬诱导的心脏特异性Pdk4敲除实现Pdk4的遗传操作。在心脏特异性Pdk4敲除和对照（MCM [Myh6-MerCreMer]）小鼠中通过横向主动脉缩窄诱导压力超负荷。使用焦磷酸测序、单碱基延伸和连接定量聚合酶链反应以及双荧光素酶测定研究EHP对Pdk4的表观遗传调控。对心脏组织和新生大鼠心肌细胞/成纤维细胞进行非靶向代谢组学、分子对接、分子动力学模拟和细胞热位移测定，以确定关键代谢物及其作用机制。结果：EHP即使在生理性肥厚消退后仍赋予持续的心肌葡萄糖偏好，这是通过METTL3依赖的m6A RNA甲基化抑制Pdk4表达所介导的。Pdk4过表达消除了EHP介导的心脏保护作用，而Pdk4缺失则在压力超负荷下增强了心脏功能并减弱了纤维化。代谢组学分析确定花生四烯酸衍生的代谢物5-KETE（5-氧代-6E,8Z,11Z,14Z-二十碳四烯酸）、12-酮-白三烯B4和20-羟基-白三烯B4为肥厚和纤维化的新型抑制剂。这些代谢物通过抑制ERK2/MAPK1通路减弱心肌细胞肥厚和成纤维细胞转分化。结论：本研究建立了一个统一机制，通过该机制EHP通过RNA甲基化依赖性抑制Pdk4诱导代谢记忆，导致花生四烯酸代谢改变和 protective 脂质介质的积累。这些发现强调了靶向PDK4-花生四烯酸代谢物轴作为缓解病理性心脏重构治疗策略的潜力。