糖皮质激素受体活性的背景依赖性效应塑造卵巢癌细胞可塑性及治疗反应

背景：糖皮质激素受体（GR）在肿瘤进展和治疗抵抗中发挥作用，但其在卵巢癌（OC）中的作用仍存在争议。特别是，GR如何整合环境信号来控制OC可塑性和治疗反应尚不清楚。方法：我们通过整合遗传学和药理学方法研究GR在卵巢癌细胞中的功能。利用OC细胞系和患者来源细胞，我们进行了一系列全面的表型、分子和功能分析，并结合全基因组转录组分析。我们还将这些分析扩展到生理相关的3D系统，包括肿瘤球体和器官型培养物，以更好地模拟体内肿瘤微环境。结果：我们提供了前所未有的证据，表明GR以环境依赖的方式调节OC行为。在2D培养条件下，GR增强了细胞异质性、上皮-间质转化和迁移，从而增加了顺铂耐药性。相反，在3D环境中，GR发挥显著但可逆的抗增殖作用，其特征是蛋白质合成减少和适应性应激反应。机制上，GR活性集中于抑制糖酵解和激活糖异生。实际上，用2-脱氧葡萄糖药理学抑制糖酵解在2D培养中模拟了GR诱导的间质化，在3D模型中模拟了生长抑制。此外，用二甲双胍抑制糖异生可防止3D模型中GR依赖的抗增殖效应。一致地，糖皮质激素布地奈德进一步增强了GR在OC球体中的抗增殖作用。转录组分析显示，GR调节参与细胞外基质组织和细胞粘附的基因程序，揭示了GR在肿瘤微环境重塑中先前未被认识的作用。结论：我们的研究揭示了GR在OC细胞中具有不同的、环境依赖的效应，即GR激活在2D培养中促进化疗抵抗和迁移行为，而在3D条件下诱导可逆的缓慢增殖状态。这些结果强调了细胞环境在解释GR活性中的重要性，并表明选择性GR调节剂，包括布地奈德，可能为治疗晚期OC提供新的治疗途径。图形摘要：补充信息：在线版本包含补充材料，可在10.1186/s12943-026-02630-9获取。