HER2低表达晚期胃癌或胃食管结合部癌的临床病理特征与基因组分析

背景：随着HER2导向的抗体偶联药物的出现，人类表皮生长因子受体2（HER2）低表达已成为潜在的治疗靶点。然而，HER2低表达的晚期胃癌或胃食管结合部（G/GEJ）癌的临床病理和分子特征仍未得到充分表征。患者与方法：我们回顾性分析了2015年至2022年间在韩国延世癌症中心接受治疗的2007例IV期G/GEJ癌患者。HER2状态分为HER2高表达（免疫组化[IHC] 3+或IHC 2+/原位杂交[ISH]+）、HER2低表达（IHC 2+/ISH-或IHC 1+）和HER2零表达（IHC 0）。评估了接受一线双药化疗联合或不联合免疫检查点抑制剂（ICIs）患者的临床病理特征和生存结局。在分子分析中，对777例患者的治疗前肿瘤样本进行了内部新一代测序（NGS），排除了EB病毒（EBV）阳性和微卫星不稳定性（MSI）高的病例。结果：在2007例患者中，372例（18.5%）为HER2高表达，523例（26.1%）为HER2低表达，1112例（55.4%）为HER2零表达。HER2低表达肿瘤在组织病理学、EBV状态、MSI和程序性死亡配体1状态方面与HER2零表达肿瘤高度相似。在生存分析队列（n=1417）中，一线无进展生存期分别为8.0个月（HER2高表达）、6.0个月（HER2低表达）和6.1个月（HER2零表达），总生存期分别为17.2、13.4和14.5个月。与HER2零表达肿瘤相比，联合ICIs在HER2低表达肿瘤中带来了更大的生存获益。在NGS队列（n=777）中，HER2低表达肿瘤显著富集血管生成通路改变，这与较差的生存率相关，这一模式在其他亚组中未观察到。结论：HER2低表达G/GEJ癌代表了一种独特的生物学亚型，具有中等生存结局和特定的血管生成相关分子特征。这些发现支持了针对HER2低表达G/GEJ癌制定专门治疗策略和进一步临床研究的必要性。