PU.1激活的基因组区域定义了以免疫失调和疾病进展为特征的低危MDS亚群

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性髓系肿瘤，其进展为继发性急性髓系白血病（sAML）的风险增加。本研究通过对前瞻性队列中分别分离自86例和357例患者的CD34+骨髓祖细胞进行H3K27ac染色质免疫沉淀测序和RNA测序分析，探究了MDS疾病进展的基因组学关联，重点关注活跃的基因组调控区域及其转录影响。我们的分析揭示了低危MDS、高危MDS和sAML等不同疾病阶段在基因组区域激活和转录调控方面的独特模式。意外的是，无监督聚类分析发现一部分低危MDS患者表现出与高危MDS和sAML相似的调控和转录特征，这提示了可能促使疾病进展的早期分子事件。该亚组患者的特征包括：PU.1基因组占据与免疫和炎症反应相关的区域、T细胞和自然杀伤细胞活化增强以及SRSF2突变频率更高。临床上，该组患者表现出更高的感染和心血管事件易感性，疾病进展风险升高，导致总生存期显著缩短。功能研究表明，抑制PU.1可抑制MDS细胞增殖和克隆形成能力，因为受损的PU.1结合会抑制参与疾病进展的关键转录程序的激活。总之，这些发现确定了促使低危MDS患者进展为高危MDS并最终发展为sAML的表观遗传因素。