泛素结合酶E2O通过抑制Y盒结合蛋白1/白细胞介素-6轴启动肝细胞以恢复自身免疫性肝炎的免疫耐受

背景与目的：自身免疫性肝炎（AIH）是一种慢性进展性肝脏炎症性疾病，其全球发病率持续上升。AIH中免疫耐受调节的机制尚不明确。本研究探讨了涉及泛素结合酶E2O（UBE2O）调控调节性T细胞/辅助性T细胞17（Treg/Th17）平衡的新途径及其潜在机制。方法：分析AIH患者及小鼠模型中UBE2O的表达。通过慢性AIH模型体内过表达UBE2O及初始CD4+ T细胞分化诱导实验，探究UBE2O在AIH中的具体作用。采用组织学、免疫化学、免疫印迹、流式细胞术及酶联免疫吸附法评估肝脏样本。运用质谱分析、免疫共沉淀、细胞因子芯片及位点特异性突变实验阐明其分子机制。结果：我们发现AIH患者及小鼠肝脏中UBE2O表达降低。UBE2O低表达与严重肝脏炎性损伤相关。肝脏UBE2O过表达实验表明，UBE2O可减轻实验性AIH的肝损伤、炎症和纤维化，并恢复Treg/Th17平衡。机制上，UBE2O可与YBX1相互作用并促进其赖氨酸135（K135）位点的泛素化降解，从而减少肝细胞中白细胞介素-6的转录与分泌，进而引导初始CD4+ T细胞向Treg分化。此外，YBX1部分逆转了UBE2O过表达在AIH中的保护作用。结论：本研究揭示了AIH中先前未被认识的肝细胞UBE2O/YBX1/白细胞介素-6轴，该轴通过调控肝细胞功能恢复免疫耐受。靶向UBE2O可能通过连接翻译后修饰与肝脏免疫耐受，为AIH提供潜在的治疗靶点。