Kdf1错义突变通过破坏牙上皮细胞粘附和Hippo-YAP信号导致釉质缺陷

釉质形成不全症是一种由牙上皮功能障碍引起的遗传性釉质缺陷。尽管角化细胞分化因子1（KDF1）在上皮细胞中作为细胞内调节因子发挥作用，但患者来源的KDF1错义突变在釉质形成中的潜在疾病机制仍不清楚。本研究显示，患者来源的KDF1突变（c.908 G > C，p.R303P）通过破坏细胞粘附和Hippo-YAP信号通路导致釉质缺陷。免疫组化分析显示，KDF1在整个牙上皮发育过程中均有强表达，尤其在细胞膜上。Kdf1突变敲入杂合子和纯合子表现出不同程度的釉质缺陷，包括厚度减少、矿化不足和微观结构紊乱。这种表型与不同基因型间釉质基质蛋白和蛋白酶的逐步减少相关。成釉细胞的大规模RNA测序提示粘附相关基因和Hippo-YAP通路发生显著改变。我们通过LS8和ALC细胞系对该变体的细胞效应进行表征，发现包括增殖加速、分化受损、粘附减弱和迁移增强等异常现象。体内外研究结果支持以下模型：KDF1突变损害成釉细胞的细胞间粘附和细胞-基质粘附，导致yes相关蛋白（YAP）在细胞核内过度积累及下游增殖基因过度激活，从而阻碍成釉细胞分化。通过药物阻断YAP与TEA结构域家族成员1（TEAD1）的相互作用可挽救突变表型。综上所述，Kdf1突变通过粘附缺陷及随后的Hippo-YAP失调损害小鼠釉质形成过程。