蛋白酶体亚基PSMD1是多发性骨髓瘤的关键治疗靶点

我们发现，PSMD1作为19S蛋白酶体调节颗粒的关键亚基，在多发性骨髓瘤（MM）中过度表达且与不良预后相关。基因敲除PSMD1可降低癌细胞活力、诱导多聚泛素化蛋白积累并促进细胞凋亡。蛋白质组学分析揭示了免疫相关通路的激活，提示其具有免疫调节潜力。通过脂质纳米颗粒（LNPs）递送靶向PSMD1的小干扰RNA（siRNA），在MM细胞系和原代患者样本中能抑制肿瘤生长且不损伤正常细胞。该策略同时克服了蛋白酶体抑制剂耐药性及骨髓微环境的保护作用。在MM异种移植小鼠模型中，PSMD1 siRNA LNPs显著抑制肿瘤生长并延长生存期。此外，PSMD1敲除对其他类型癌细胞系也产生类似效应。这些发现确立了PSMD1作为癌症治疗的关键靶点，对克服耐药性、改善治疗效果及潜在影响多种癌症免疫应答具有广泛意义，为PSMD1靶向疗法在骨髓瘤及其他恶性肿瘤中的临床开发奠定了基础。