人类IgLON5抗体减少神经元IgLON5簇并导致小鼠运动功能障碍

背景与目的：抗IgLON5病是一种进行性神经系统疾病，其特征为睡眠障碍、步态不稳、不自主运动和延髓功能障碍。在病程较长的病例中，尸检研究显示脑干为主的神经元tau蛋白病。该疾病以针对神经元黏附分子IgLON5的抗体（IgLON5-abs）为特征，这些抗体在体外会减少IgLON5膜簇并破坏细胞骨架。我们的目的是通过被动抗体转移研究这些致病效应是否在体内发生。方法：通过渗透泵将抗IgLON5病患者或对照者的脑脊液持续14天注入成年小鼠侧脑室，建立被动转移模型。采用协调性、社交性、焦虑样行为和空间记忆测试评估运动和行为的表现。在第7、18和30天处死小鼠，分析脑结合人类抗体并通过共聚焦显微镜定量总IgLON5簇和突触IgLON5簇的数量。其他分析包括磷酸化tau蛋白、胶质增生和小胶质细胞活化的免疫组化检测。结果：接受抗IgLON5脑脊液的小鼠在平衡木行走和转棒试验中表现出运动协调性受损。行为改变包括社交互动减少、焦虑样行为增加、体重下降和液体摄入增加。人IgG沉积主要定位于海马和脑室周围区域，与总IgLON5簇和突触IgLON5簇的减少相吻合，而突触后标记物PSD95的水平保持不变。IgLON5簇的减少持续至第30天。在受影响的区域持续观察到小胶质细胞活化，但未见tau病理和胶质增生。讨论：该被动转移模型表明IgLON5抗体可减少神经元膜IgLON5簇，并伴有小胶质细胞活化以及运动和行为的改变。这些结果支持IgLON5抗体在抗IgLON5病中的致病作用。