Cergutuzumab amunaleukin的安全性、药代动力学、药效学及抗肿瘤活性：一项针对晚期和/或转移性实体瘤患者的I期研究

背景：Cergutuzumab amunaleukin（CA）是一种新型免疫细胞因子，由一种CD25（白细胞介素-2受体α）结合被消除的白细胞介素-2变体部分与双价抗癌胚抗原（CEA）单克隆抗体融合而成。这项首次人体I期研究评估了CA的最大耐受剂量（MTD）、安全性、药代动力学、药效学及抗肿瘤活性。材料与方法：患者为CEA阳性晚期和/或转移性实体瘤，且标准治疗期间疾病进展。研究分为两部分：第一部分患者接受单剂量CA 0.1-6 mg（n=5）；第二部分患者接受每两周一次（q2w；n=31）10-40 mg或每周一次（qw；n=24）6-30 mg的多次递增剂量。第二部分允许纳入晚期肾细胞癌或黑色素瘤（CEA阴性）患者。结果：共入组60例患者。第一部分、第二部分q2w及第二部分qw中最常见的原发肿瘤部位分别为结肠（40%、44%和57%）和直肠（40%、19%和14%）。4例剂量限制性毒性（DLT）确定了30 mg q2w为MTD（40 mg时出现4级低磷血症和血小板减少；30 mg时出现2级毛细血管渗漏综合征和3级疲劳）。qw方案因25 mg剂量出现DLT（3级低血压和血小板减少）而停止剂量递增。最常见的不良事件为发热（68%）和输注相关反应（52%）。CA的药代动力学符合靶点介导的药物处置特征，但在6-40 mg剂量范围内观察到近似剂量比例暴露。在血液中，CA优先且显著扩增CD8+ T细胞和自然杀伤细胞，但未扩增调节性T细胞（Treg）。无客观缓解；53例可评估患者中6例（11%）疾病稳定（中位持续时间4.5个月）。结论：CA的安全性特征可控，能扩增免疫效应细胞但不扩增Treg，这与其作用机制一致。值得进一步联合其他免疫调节剂进行开发。