过氧化物酶体通过细胞器级联反应调控代谢灵活性与寿命

衰老会损害脂质代谢所必需的细胞器协调动态变化，导致细胞内代谢灵活性下降。然而，细胞器功能衰退的驱动因素及其时间顺序仍不明确。本研究识别出过氧化物酶体功能是青年期和低能量状态下代谢灵活性的关键调节因子。利用秀丽隐杆线虫模型，我们发现禁食在青年期能强力诱导过氧化物酶体功能，而该反应在衰老过程中明显减弱。随着年龄增长，通过PRX-5蛋白的过氧化物酶体输入功能逐渐衰退，导致病理性脂滴扩张、线粒体生物能量功能障碍和代谢灵活性丧失。虽然靶向降解PRX-5可重现代谢衰老特征，但其过表达能维持脂质动态平衡和线粒体完整性。值得注意的是，饮食限制能持续维持过氧化物酶体通路及细胞器协调功能直至老年期，且过氧化物酶体功能是饮食限制介导长寿现象的因果性基础。我们的研究结果表明，过氧化物酶体是驱动代谢可塑性的动态细胞器级联反应的核心上游调节器，并强调过氧化物酶体功能维持是衰老过程中代谢灵活性的关键决定因素。