ULK1减少将受损的自噬和线粒体自噬与阿尔茨海默病病理联系起来

ULK1 (Atg1) 启动巨自噬和线粒体自噬，支持神经元生长和存活，但这一通路在衰老和阿尔茨海默病 (AD) 中如何被破坏仍不清楚。本文报道，在 COGNORM 研究 (n = 75) 中认知未受损的参与者衰老期间，以及在 NorCog 记忆诊所队列 (n = 316) 的 AD 患者中，血清和脑脊液中 ULK1 水平降低。在 AD 小鼠模型中，ULK1 过表达刺激自噬流，减少 AD 病理并延缓认知衰退，同时伴随淀粉样蛋白-β 吞噬降解增加、tau 蛋白病变减少和线粒体质量改善。机制上，ULK1 上调增加自噬以及 PINK1、FUNDC1 和 AMBRA1 相关的线粒体自噬；更高的自噬和线粒体自噬增加细胞 NAD+，进而通过 NAD+-SIRT1 轴使乙酰化的 Tau174 去乙酰化，从而减少 tau 蛋白病变。通过体外 tau 种子形成实验和秀丽隐杆线虫 tau 模型，我们验证了 ULK1 激活剂在抑制 tau 蛋白病变方面的功效。我们认为，与年龄相关的 ULK1 减少导致自噬和线粒体自噬受损，并加速 AD 进展，并将 ULK1 确定为潜在的治疗靶点。