APOE ε4和APOE ε2遗传变异及阿尔茨海默病的蛋白质组学特征

APOE基因座是阿尔茨海默病最强的遗传风险因子，ε4等位基因增加患病风险而ε2降低风险，但其相反效应的作用机制尚不明确。本研究通过GNPC、BioFINDER-2、ADNI、UK BioBank及PPMI多队列开展血浆与脑脊液蛋白质组学分析。APOE相关蛋白改变在淀粉样蛋白病理出现前即可检测，且随年龄与疾病进展保持稳定。APOE2关联蛋白富集于细胞稳态维持和抗炎过程相关通路；相比之下，APOE4仅显示有限的上游调控因子（涉及细胞周期与少突胶质前体细胞生物学），而其更广泛的蛋白变化反映了下游病理塑造的血管功能、免疫应答及蛋白稳态失调。比较分析揭示了等位基因特异性调控因子及反向调节蛋白如何共同影响疾病风险差异。这些发现共同表明，APOE2与APOE4通过不同的分子架构影响阿尔茨海默病风险，并为等位基因特异性干预提供了候选生物标志物与潜在靶点。