SNX29基因变异与肺动脉高压急性血管舒张反应的关系

背景：尽管肺动脉高压（PAH）是一种罕见且致命的疾病，其特征已得到充分描述，但血管扩张剂反应性PAH仅占少数病例，其机制知之甚少，但生存率却显著提高。方法：通过整合国家队列，我们评估了遗传因素对急性血管扩张药物反应的影响，这是判断是否存在血管扩张剂反应性PAH的关键决定因素。我们在一项全基因组关联研究中，测试了静息状态与使用PAH特异性血管扩张剂后血流动力学之间的差异。验证的基因位点在细胞培养物和低氧性肺动脉高压小鼠模型中进行了功能测试。结果：在发现队列中，分选连接蛋白29（SNX29）基因中的rs8057488位点达到了全基因组显著性（P=4.00×10⁻⁸），并在名义上得到重复验证（P=0.027）。与预测功能一致，SNX29在肺动脉平滑肌细胞中表现出内体分布。沉默SNX29会导致基质相互作用分子蛋白重新分布到细胞膜，并增强钙库操纵性钙内流。在体内过表达SNX29，在离体灌注的鼠肺模型中减弱了低氧性血管收缩。结论：这些数据共同表明，SNX29可能部分通过减少钙库操纵性钙内流以及钙库操纵性钙内流蛋白的内体运输来促进血管舒张，从而增进了我们对血管扩张剂反应性PAH的理解。