CMML2AML：利用机器学习发现预测慢性粒单核细胞白血病急变转化的共突变和特定单突变

慢性粒单核细胞白血病（CMML）的当代风险模型主要关注单个突变而非并发突变的预后相关性。在本项针对605名梅奥诊所CMML患者的研究中，我们应用机器学习算法来探究协同突变相互作用对原始细胞转化（BT）的影响。我们开发并定制了一种层次聚类算法，利用生存结果和基因组改变共现模式进行患者分层。研究识别出五个分子簇，其3年原始细胞转化率介于0%至100%之间（3年AUC为0.78）。随后的Cox回归分析证实了特定突变或其组合的独立不良影响，包括NPM1（HR 26.7；p < 0.01）、"NRAS+SETBP1"（HR 12.6；p < 0.01）、"ASXL1+BCOR"（HR 8.4；p < 0.01）、"ASXL1+RUNX1"（HR 2.2；p < 0.01）、JAK2（HR 2.1；p < 0.01）及"ASXL1+TET2"（HR 1.7；p = 0.02），而"PHF6+野生型ASXL1"（HR 5.61e-10；p < 0.01）则具有有利影响。此外，与NPM1野生型病例相比，NPM1突变患者较少伴有涉及ASXL1（0% vs. 43%，p < 0.01）、RUNX1（0% vs. 17%，p = 0.02）和SRSF2（7% vs. 39%，p < 0.01）的共现突变，而更易出现DNMT3A突变（71% vs. 7%，p < 0.01）。"NRAS+SETBP1"、"ASXL1+RUNX1"、NPM1和BCOR的预后相关性在意大利外部队列（N=501）中得到了验证。综上所述，这些发现揭示：i）CMML突变存在预后相互作用的可能性，应在未来风险模型构建中予以考量；ii）NPM1突变型CMML具有独特的基因型和预后特征。