CMML2AML：机器学习发现可预测慢性粒单核细胞白血病原始细胞转化的共突变和特定单突变

当代慢性粒单核细胞白血病（CMML）的风险模型侧重于单个突变而非并发突变的预后相关性。在当前这项纳入605例梅奥诊所CMML患者的研究中，我们应用机器学习算法来检验协同突变相互作用对原始细胞转化（BT）的影响。我们开发了一种针对使用生存结局和基因组改变共现进行患者分层而定制的层次聚类算法。共鉴定出5个分子簇，其3年BT率从0%到100%不等（3年AUC 0.78）。随后的Cox回归分析确认了特定突变或其组合的独立不利影响，包括NPM1（HR 26.7；p < 0.01）、“NRAS + SETBP1”（HR 12.6；p < 0.01）、“ASXL1 + BCOR”（HR 8.4；p < 0.01）、“ASXL1 + RUNX1”（HR 2.2，p < 0.01）、JAK2（HR 2.1；p < 0.01）和“ASXL1 + TET2”（HR 1.7；p = 0.02），而“PHF6+野生型ASXL1”（HR 5.61e−10；p < 0.01）具有有利影响。此外，与NPM1野生型病例相比，NPM1突变患者不太可能伴有涉及ASXL1（0%对43%，p < 0.01）、RUNX1（0%对17%，p = 0.02）和SRSF2（7%对39%，p < 0.01）的共突变，而更可能伴有DNMT3A（71%对7%，p < 0.01）。“NRAS + SETBP1”、“ASXL1 + RUNX1”、NPM1和BCOR的预后相关性在来自意大利的外部队列（N = 501）中得到验证。总之，这些观察结果强调了i）CMML中突变存在预后相互作用的可能性，在开发未来风险模型时应予以考虑；以及ii）NPM1突变型CMML具有独特的基因型和预后特征。