Super-enhancer-driven TCF4 orchestrates neuroblastoma metastasis by sphingolipid-dependent membrane remodeling and ITGB1-FAK activation

背景：转移仍然是神经母细胞瘤（NB）生存的关键决定因素，然而转录失调，特别是超级增强子（SE）介导的转录调控在此过程中的作用尚未阐明。本研究旨在识别参与NB转移的SE驱动的转录因子及潜在的靶向药物。方法：通过整合H3K27ac ChIP-seq和scRNA-seq的生物信息学分析，筛选并鉴定了转移相关的SE驱动转录因子4（TCF4）。通过体内外功能实验评估TCF4对NB细胞转移的影响。通过靶向CUT&Tag和转录组测序研究TCF4的分子机制。结果：TCF4与患者不良预后相关，并在体内外显著促进NB细胞的转移能力。机制上，TCF4转录激活鞘脂生物合成中的关键酶SPTLC1，以促进神经节苷脂GM3的合成。GM3协调膜结构重塑，从而调节ITGB1的膜定位和激活，进而增强FAK信号传导。值得注意的是，我们证明HDAC6抑制剂ACY-1215通过 destabilizing TCF4蛋白来抑制NB恶性进展。结论：我们的研究结果表明，SE驱动的TCF4能够协调转移性转录网络以维持NB的恶性特性，并提出ACY-1215作为临床干预的转化治疗候选药物。