CAMK2D causes heart failure in mice with RBM20 cardiomyopathy

尽管心脏病的病因各异，当前治疗仍主要采用“一刀切”模式，导致许多患者无法获得最佳疗效，这凸显了针对病因进行靶向治疗的必要性。心脏剪接因子RBM20的致病性变异会引发一种侵袭性扩张型心肌病，并伴有较高的室性心律失常风险。我们假设，RBM20心肌病的致病机制与其剪接靶点钙/钙调蛋白依赖性激酶IIδ（CAMK2D）有关。本研究发现，Rbm20/Camk2d双基因敲除小鼠能够避免心力衰竭和心源性猝死。在Rbm20缺失的心脏中，CAMK2D靶点的磷酸化水平升高，表明RBM20缺失不仅导致Camk2d转录本错误剪接，还激活了CAMK2D信号通路的功能。在Rbm20/Camk2d双敲除小鼠中重新表达单个CAMK2D剪接变异体会再次引发心功能障碍，证明疾病驱动因素是信号过度激活而非错误剪接。使用ATP竞争性CAMK2抑制剂hesperadin治疗Rbm20-p.Arg636Gln敲入小鼠可改善其心功能。这些发现确认了CAMK2D过度激活是RBM20心肌病的核心机制，并支持CAMK2D抑制作为一种有前景的病因导向疗法。