联合抑制HRAS与MEK可诱导肿瘤消退并恢复HRAS突变型横纹肌肉瘤的肌源性分化

由NRAS、HRAS或KRAS突变引起的过度活跃的RAS信号传导，驱动了大多数PAX3/7::FOXO1融合阴性横纹肌肉瘤（FN-RMS）的肿瘤发生。尽管这些突变频繁发生，但针对RAS通路的间接疗法对RAS驱动的RMS效果不佳。法尼基转移酶（FTase）抑制剂（FTI），例如tipifarnib，能够抑制HRAS的膜定位并减弱RAS效应信号传导，从而在HRAS突变的FN-RMS临床前模型中产生抗肿瘤效果。然而，这种效果并不持久。在本研究中，我们探讨了限制FTI活性的适应性耐药机制，发现对FTI的反应受到ERK信号传导的适应性反馈再激活以及野生型RAS上调的限制。在HRAS突变的RMS模型中，通过FTI抑制HRAS与MEK抑制相结合，能够阻碍ERK的再激活并减少ERK的转录输出。同时靶向FTase和MEK可以抑制肿瘤进展并诱导终末肌原性分化。这些发现突显了一种有效的组合策略，并支持其在HRAS突变RMS患者中进行临床前转化研究。意义：法尼基转移酶和MEK的抑制能够抑制ERK再激活、减少肿瘤生长，并促进HRAS突变横纹肌肉瘤的肌生成。