颅外动静脉畸形的致病机制：来自临床、病理和遗传学分析的见解

颅外动静脉畸形（AVMs）是一种罕见的侵袭性血管畸形，其中半数病例携带RAS/RAF/MAPK通路突变。AVMs由动脉与静脉之间形成的异常小血管网络构成。尽管异常小血管网络被认为是导致AVM进展的原因，但其潜在机制仍不清楚。本研究阐明了与基因突变相关的颅外AVM发病机制。这项回顾性临床、病理和遗传学研究纳入了30例颅外AVM患者。MAP2K1、KRAS和BRAF突变分别见于14例（46.7%）、1例（3.3%）和1例（3.3%）患者。突变型AVMs在女性中占主导地位，组织学上显示更多婴儿血管瘤样小血管及神经束膜内更多扩张的小血管。免疫组化显示，不论突变状态或血管类型如何，AVMs中RAS/RAF/MAPK通路下游效应因子磷酸化ERK（细胞外信号调节激酶）均呈高表达。空间转录组学分析揭示，MAP2K1突变型AVMs的异常小血管中，参与"细胞黏附正向调控"、"细胞迁移正向调控"和"血管发育"的基因表达上调。在表达上调的基因中，MAP4K4——一个调控病理性血管生成的治疗靶点——在AVMs异常小血管中高表达。本研究报道了AVMs中显著的基因型-表型相关性，表明存在基因特异性效应。针对异常小血管网络进行基因特异性效应的深入分析，可能为理解AVM发病机制及其靶向治疗意义提供新见解。