1p/19q共缺失诱导少突胶质细胞瘤葡萄糖代谢中可靶向和可成像的脆弱性

背景：1p/19q共缺失是少突胶质细胞瘤的标志。本研究旨在利用1p/19q共缺失诱导的代谢脆弱性进行少突胶质细胞瘤的治疗与成像。 方法：我们采用稳定同位素示踪、质谱分析及遗传药理学方法，探究患者来源少突胶质细胞瘤模型（SF10417、BT88、BT54、TS603、NCH612）的[U-13C]-葡萄糖代谢。通过氘代谢成像（DMI）追踪[6,6'-2H]-葡萄糖代谢，评估其是否可作为治疗反应的早期指标。 结果：1p/19q共缺失及组蛋白高甲基化导致患者来源少突胶质细胞瘤细胞及组织中糖酵解酶烯醇化酶1（ENO1；染色体1p36.23）表达下调。相反，由活化MAPK信号驱动的CIC转录抑制因子失活，特异性上调少突胶质细胞瘤中ENO2亚型。基因敲除ENO2或使用POMHEX药物抑制（纳摩尔级效力）可抑制细胞增殖，但对少突胶质细胞瘤无细胞毒性。机制上，ENO2缺失阻断[U-13C]-葡萄糖向乳酸转化，使葡萄糖转向丝氨酸和嘌呤核苷酸生物合成，该过程由丝氨酸合成限速酶PHGDH驱动。关键的是，PHGDH抑制剂D8与POMHEX联用可在体外产生合成致死效应，并在体内诱导肿瘤消退。此外，基于[6,6'-2H]-葡萄糖乳酸生成的DMI能早于MRI可检测变化提供联合疗法响应早期指标，且与生存期延长相关。 结论：我们确定ENO2与PHGDH是少突胶质细胞瘤中1p/19q共缺失诱导的代谢脆弱性靶点，[6,6'-2H]-葡萄糖可作为治疗早期响应的无创示踪剂。