APOE ε4影响散发性肌萎缩侧索硬化症中广泛分布的TDP-43病理亚型

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，大多数散发病例表现出TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）病理。TDP-43病理的解剖学分布在患者之间存在差异，但导致这种异质性的因素尚不清楚。载脂蛋白E（APOE）ε4已知会影响几种神经退行性疾病中病理性蛋白的扩散，这引发了其也可能调节ALS中TDP-43包涵体病理分布的可能性。我们在一个包含145例尸检确诊的散发性ALS病例的队列中检验了这一假说。ALS相关的TDP-43病理被分为两种亚型：1型——主要局限于运动区域；2型——以广泛的皮质受累为特征。通过外显子组测序确定了APOE基因型以及已知ALS相关基因中的罕见变异。使用既定的分期系统对淀粉样蛋白-β和tau病理进行了神经病理学评估。应用结构方程模型（SEM）来厘清APOE ε4、时间临床参数、阿尔茨海默病相关病理和ALS TDP-43亚型之间的直接和间接关系。此外，我们还使用随机森林模型进行了无偏评估。APOE ε4携带者显示出比非携带者显著更高比例的2型病理。贝叶斯SEM证明，APOE ε4与2型（广泛性）TDP-43亚型直接相关，独立于淀粉样蛋白-β和tau病理，同时也再现了将APOE ε4与淀粉样蛋白-β和tau联系起来的经典级联反应。ALS相关基因中的罕见变异对TDP-43亚型没有显示出明确影响。这些发现表明，APOE ε4通过独立于经典阿尔茨海默病病理的机制，改变了散发性ALS中TDP-43病理的解剖学分布。将APOE基因型纳入ALS分层可能为基于生物学的亚型特异性治疗方法提供信息。