转录上不同的持续性细胞状态的共现支持三阴性乳腺癌的新辅助治疗耐药性

尽管在化疗基础上加入新辅助免疫检查点阻断已改善了早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的预后，但一些患者的疾病结局仍然较差。为了表征新辅助化疗（NAC）后持续存在的耐药细胞群，我们创建了一个包含来自14个NAC后残留病灶的TNBC患者来源异种移植（PDX）模型的129,433个细胞的高分辨率单细胞图谱。我们使用无监督聚类鉴定了转录上不同的癌细胞亚群或细胞状态，并表征了其调控网络以及与治疗反应、转移进展和生存的临床关联。研究结果在多个独立的TNBC队列中得到了验证。鉴定了四个主要的转录上不同的癌细胞状态，这些状态在PDX模型中共享。这些细胞状态以发育、缺氧、干扰素信号传导、染色体不稳定和DNA损伤通路的富集为特征。缺氧和干扰素信号传导细胞状态共享药物耐受持久细胞的转录特征。缺氧细胞状态包含增殖和非增殖细胞，并且与突变状态无关。在TNBC患者队列中的广泛验证证实，残留病灶中富集的失调通路在未经化疗的患者中预先存在，在远处转移中得以维持，并且既具有预后性又具有治疗反应预测性。体外功能验证强调，抑制赖氨酸脱甲基酶KDM5B可抑制药物耐受持久细胞的产生。新辅助治疗在TNBC中选择表观遗传调控的、缺氧相关的增殖和非增殖药物耐受持久细胞。这些细胞状态在转移性疾病中得以维持，并且对治疗反应具有预后和预测作用。