治疗中骨髓增殖性肿瘤的基因组进化与自然史研究

费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤是一种慢性血液肿瘤。现有治疗方案可控制血细胞计数，但疾病可能进展为骨髓纤维化或急性髓系白血病。我们对30例患者进行了纵向全基因组和靶向测序，将克隆动态演变与7,986次血细胞计数及临床病史进行整合分析。不同的演化模式区分了稳定型与进展型疾病：白血病转化可通过TP53缺失、复杂克隆内逐步获得驱动突变或独立白血病克隆出现而发生；相比之下，稳定型疾病则表现为长期克隆平衡且无新驱动突变。通过对203个造血集落全基因组进行系统发育分析，发现三阴性原发性血小板增多症中存在与年龄相符的多克隆造血现象及血小板增多症的遗传易感性，支持其非肿瘤性起源。研究观察到治疗相关诱变现象，包括阿扎胞苷治疗后出现的C>G突变，以及羟基脲暴露后血细胞中特征性的T>A/T>G突变（在紫外线损伤占主导的皮肤组织中未发现）。这些发现表明疾病进展在基因组层面可提前数年预测，支持开展连续监测并进一步研究治疗相关诱变。