NSD1-Mediated PPARγ Methylation Enhances PTEN Activity to Suppress Glycolysis and Tumor Progression in Endometrial Cancer

代谢重编程是子宫内膜癌的一个关键特征。驱动子宫内膜癌代谢改变的上游分子机制代表着潜在的治疗靶点。本研究鉴定出赖氨酸甲基转移酶NSD1——在子宫内膜癌中频繁突变——是肿瘤代谢的关键表观遗传调控因子。NSD1直接介导PPARγ赖氨酸98位点（K98）的单甲基化，从而增强PPARγ的核定位并促进抑癌基因PTEN的转录激活。由此升高的PTEN水平导致子宫内膜癌细胞糖酵解代谢减弱、细胞增殖能力下降和侵袭潜能降低。NSD1的功能缺失突变消除了PPARγ K98甲基化，导致其胞质滞留和PTEN转录受损。随之而来的PTEN缺失放大了糖酵解并驱动肿瘤进展。值得注意的是，恢复PTEN表达或药理学抑制AKT能有效逆转NSD1缺失引起的高糖酵解活性和恶性表型。这些发现共同揭示了子宫内膜癌中一条关键的表观遗传-代谢轴，其中NSD1介导的PPARγ K98甲基化通过PTEN协调抑癌性代谢调控。这些发现不仅阐明了子宫内膜癌发病机制中的调控通路，也为干预代谢驱动型肿瘤提供了潜在治疗靶点。意义：NSD1介导的PPARγ甲基化通过促进PTEN表达阻断子宫内膜癌糖酵解代谢重编程，揭示了NSD1缺陷肿瘤中可靶向治疗的脆弱性。