LOX抑制剂通过破坏胶原-整合素-MYC轴抑制侵袭性小叶癌进展

侵袭性小叶癌（ILC）占乳腺癌的15%，但由于其在临床试验中代表性不足且缺乏临床前模型，目前缺乏特异性疗法。本研究建立了导管内异种移植模型，以测试临床泛赖氨酰氧化酶抑制剂PXS-5505（目前正在进行针对骨髓纤维化的I/IIa期试验）是否能够利用由CDH1缺失导致的ILC胶原富集基质依赖性。PXS-5505重塑了纤维状胶原，在雌激素受体阳性和三阴性模型中均能阻止肿瘤扩张和转移播散，且未引起全身毒性。全基因组CRISPR筛选揭示ITGAV和ITGB5是CDH1的合成致死伙伴，而LOX抑制下调了它们的表达，同时影响了MYC、NF-κB和AP-1转录程序。胶原纤维密度/排列以及MYC/AP-1基因特征可作为药物活性的药效学指标。这些数据揭示了ILC中一个可靶向的细胞外基质-整合素-MYC轴，并建议将PXS-5505（单独或与内分泌治疗联合）用于这一研究不足的乳腺癌亚型的窗口期试验。意义：一种临床阶段的LOX抑制剂能减缓侵袭性小叶癌的肿瘤进展并改变多个分子终点，为目前缺乏特异性疗法的这一常见乳腺癌亚型提供了可转化的治疗策略。