Calbindin-D28k缺陷介导tau蛋白驱动的海马过度兴奋与认知障碍

背景：阿尔茨海默病（AD）患者中常观察到源自海马的内侧颞叶过度兴奋或癫痫发作，这加速了认知衰退。由于海马是tau病理早期易损区域，异常tau聚集如何促进颞叶癫痫（TLE）的机制尚不清楚。方法：我们利用转基因（Tg）tau驱动小鼠研究AD样海马tau聚集在神经元过度兴奋中的作用。通过钙成像评估tau聚集对细胞内钙动力学的影响。通过膜片钳电生理学、18F-FDG PET/CT和光遗传学诱导评估神经元/网络过度兴奋性和癫痫易感性。Tg hTau368小鼠中的四环素控制（Tet-on）系统实现了tau病理的时空诱导，以研究其与钙结合蛋白D28k（CB）及突触蛋白的相互作用。在海马CA1和齿状回（DG）兴奋性神经元中进行腺相关病毒（AAV）介导的CB补充，以纠正过度兴奋和认知缺陷。最后，利用AD公共数据库分析了CB与疾病进展的关系。结果：海马CA1/DG CaMKII阳性兴奋性神经元中的tau积累降低了CB表达，破坏了钙稳态。这种失调增加了神经元兴奋性，降低了突触蛋白水平，并增加了癫痫易感性和认知障碍。在CA1/DG神经元中通过AAV恢复CB表达减轻了过度兴奋和认知缺陷。在AD患者脑组织中，CB表达降低与认知恶化和疾病晚期相关。结论：Tau聚集通过降低CB表达驱动钙失调和海马神经元过度兴奋。这些结果建立了tau蛋白病与AD中TLE发病机制之间的潜在机制联系，为CB作为减轻AD癫痫风险和相关认知衰退的有前景的治疗靶点提供了证据。