肝细胞特异性MET缺失加重对乙酰氨基酚诱导的小鼠肝毒性

尽管MET在部分肝切除后肝再生中的作用众所周知，但其在临床相关的对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝损伤（AILI）模型中的作用仍未被探索。AILI与部分肝切除显著不同，因为它与大量肝坏死相关。本研究旨在阐明MET在AILI中的具体作用。给肝细胞特异性MET敲除（MET KO）小鼠施用毒性剂量的APAP，并评估肝损伤/再生参数。MET缺失显著加重了初始肝毒性，并因此损害了代偿性增殖反应，最终导致显著死亡率。机制上，MET缺失增强了c-Jun N末端激酶（JNK）的激活及其线粒体转位，导致过度的线粒体氧化损伤，释放凋亡诱导因子进入胞质。过度的JNK激活归因于MET信号缺失时AKT对JNK的抑制活性降低。AKT的药理学激活降低了MET KO小鼠中的JNK激活和肝毒性。RNA测序/免疫印迹不仅显示增殖/存活信号受到抑制，还显示MET KO小鼠中细胞死亡/衰老途径的激活以及未折叠蛋白反应受损。对已发表的单核RNA测序数据的分析显示，APAP诱导的急性肝衰竭患者肝脏中的增殖与肝细胞中肝细胞生长因子/MET信号的强烈激活相关，空间转录组学显示肝细胞生长因子在坏死区周围显著诱导。有趣的是，人类急性肝衰竭中改变的基因中有35%在小鼠AILI模型中受MET调控。目前的研究表明，MET通过抑制线粒体细胞死亡信号通路，在APAP过量后限制肝毒性方面至关重要。