肝细胞特异性MET缺失加剧对乙酰氨基酚诱导的小鼠肝毒性

尽管已知MET在部分肝切除术后肝再生中扮演重要角色，但其在临床相关的对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝损伤模型中的作用尚未明确。AILI与部分肝切除术存在显著差异，因其伴随大规模肝坏死。本研究旨在阐明MET在AILI中的具体作用。对肝细胞特异性MET敲除小鼠给予毒性剂量APAP，评估其肝损伤与再生参数。MET缺失显著加剧了初始肝毒性，并因此削弱了代偿性增殖反应，最终导致死亡率显著升高。机制上，MET缺失增强c-Jun N末端激酶（JNK）活化及其线粒体转位，引发过度线粒体氧化损伤，促使凋亡诱导因子释放至胞质。过量JNK活化归因于MET信号缺失导致AKT对JNK的抑制活性降低。药物激活AKT可减少MET敲除小鼠的JNK活化及肝毒性。RNA测序与免疫印迹分析显示，MET敲除小鼠不仅增殖/存活信号受抑制，细胞死亡/衰老通路被激活，未折叠蛋白反应亦受损。对已发表单核RNA测序数据的分析表明，APAP诱导急性肝衰竭患者的肝细胞增殖与肝细胞生长因子/MET信号强烈激活相关，空间转录组学显示坏死区域周围肝细胞生长因子显著诱导。值得注意的是，人类急性肝衰竭中35%的基因改变在小鼠AILI模型中受MET调控。本研究表明，MET通过抑制线粒体细胞死亡信号通路，在限制APAP过量所致肝毒性中起关键作用。