基于全基因组关联研究的多性状分析扩展嗜酸性粒细胞性食管炎的遗传易感性及多基因风险评分

背景：嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）是一种部分由遗传易感性驱动的特应性疾病，但单性状全基因组关联研究（GWAS）仅识别出有限数量的全基因组显著性风险位点。目的：我们旨在通过利用与其他特应性疾病的共享遗传结构，扩大对EoE遗传风险位点的发现，并开发EoE的多基因风险评分（PRS）。方法：我们对1,757名EoE患者和14,467名群体对照进行了GWAS分析。随后，我们应用了GWAS多性状分析（MTAG），将EoE与其他特应性疾病GWAS（UK Biobank；>450,000名受试者）数据进行整合。通过功能分析提名候选EoE风险基因。比较了基于MTAG的PRS模型与仅基于EoE GWAS的PRS。开发了一个交互式工具（EGIDExpress；https://egidexpress.research.cchmc.org/GWAS/）以支持数据集查询和可视化。结果：仅基于EoE的GWAS在8个基因座中识别出11个独立风险变异（P < 5 × 10⁻⁸），包括3个新基因座。MTAG在24个基因座中识别出33个独立EoE风险变异，包括14个新基因座。功能研究提名了90个候选EoE风险基因，其中涉及2型免疫以外机制的基因。基于MTAG的PRS优于仅基于EoE GWAS的PRS（最高与最低十分位数比较：OR 11.57 [95% CI, 6.90-19.40]）。结论：通过MTAG利用特应性疾病的共享遗传学显著扩展了EoE风险位点的图谱，并改善了EoE多基因风险预测，强调了特应性疾病间共享的遗传机制。我们进一步提供了一个公共资源（EGIDExpress；https://egidexpress.research.cchmc.org/GWAS/）以推动该领域发展。