通过靶向内皮细胞TRPV1/NF-κB/IL-6轴调节血管生成以调控增生性瘢痕形成

背景：不良生活方式因素，包括辛辣饮食和热水浴，可能导致瘢痕形成和复发。这些现象与瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）阳离子通道的激活有关。我们先前的研究显示增生性瘢痕（HS）真皮中TRPV1表达显著上调，但TRPV1在HS中激活的确切潜在机制仍不明确。本研究旨在阐明TRPV1激活对HS发病的贡献，特别是与异常血管生成的关系。方法：首先，本研究采用单细胞RNA测序技术分析血管内皮细胞与HS发展之间的关联。补充地，利用生物信息学分析结合组织学验证来研究TRPV1通道与HS形成中异常血管生成之间的关系。此外，在体内水平严格验证了TRPV1激活与HS表型之间的相关性。同时，进行体外实验以阐明TRPV1通道激活对血管内皮细胞生物学行为和功能的影响。随后，筛选TRPV1的关键下游信号通路，并系统验证其在调节血管内皮细胞介导的血管生成中的分子机制。最后，进行综合分析以确立TRPV1/NF-κB/IL-6轴与增生性瘢痕中血管化严重程度和不良预后结果之间的临床相关性。结果：单细胞RNA测序揭示了正常皮肤和HS之间血管内皮细胞的显著细胞异质性，表明在HS发展过程中血管生成被激活且血管内皮细胞发生显著改变。批量RNA测序和临床分析进一步证实了这种血管生成激活，并显示其与TRPV1通道激活密切相关。体内研究证实，辣椒素（CAP）诱导的TRPV1激活通过增强血管生成加剧了HS进展，而TRPV1消融或局部抑制显著减弱了这种效应。体外实验表明，TRPV1激活通过促进促血管生成表型来调节血管生成。转录组分析和功能验证确定了IL-6/信号转导与转录激活因子3通路是HS血管内皮细胞中TRPV1介导的NF-κB依赖性促血管生成轴。关键的是，HS患者真皮中TRPV1/NF-κB/IL-6轴的过表达与疾病严重程度和复发密切相关。结论：此处，我们表明HS的发展与内皮血管生成活性密切相关。CAP激活TRPV1通过TRPV1/NF-κB/IL-6轴增强促血管生成过程，包括内皮细胞增殖、迁移和管形成，同时减少凋亡。在兔耳HS模型中，TRPV1的刺激通过TRPV1/NF-κB/IL-6轴促进HS的形成，而TRPV1的药理学消融显著逆转了这些表型。这些发现阐明了潜在的分子机制，并为HS提供了潜在的治疗靶点。