Modulating hypertrophic scar formation by targeting endothelial transient receptor potential vanilloid-1/nuclear factor kappa-B/interleukin-6 axis to regulate angiogenesis

背景：包括辛辣饮食和热水浴在内的有害生活方式因素可能导致瘢痕形成与复发，这些现象与瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）阳离子通道的激活相关。我们前期研究发现TRPV1在增生性瘢痕（HS）真皮组织中表达显著上调，但其在HS中的具体激活机制尚不明确。本研究旨在阐明TRPV1激活对HS发病机制的贡献，特别是其与异常血管生成的关系。方法：首先采用单细胞RNA测序技术分析血管内皮细胞与HS发展的关联；结合生物信息学分析与组织学验证探究TRPV1通道与HS形成过程中异常血管生成的关系；通过体内实验严格验证TRPV1激活与HS表型的相关性；同时开展体外实验阐明TRPV1通道激活对血管内皮细胞生物学行为及功能的影响；随后筛选TRPV1关键下游信号通路，系统验证其在调控血管内皮细胞介导的血管生成中的分子机制；最后综合分析TRPV1/核因子κB（NF-κB）/白细胞介素-6（IL-6）轴与增生性瘢痕血管化程度及不良预后的临床相关性。结果：单细胞RNA测序显示正常皮肤与HS的血管内皮细胞存在显著异质性，提示HS发展过程中血管生成激活及血管内皮细胞发生实质性改变。批量RNA测序与临床分析进一步证实血管生成激活与TRPV1通道激活密切相关。体内研究表明辣椒素（CAP）诱导的TRPV1激活通过增强血管生成加剧HS进展，而TRPV1敲除或局部抑制可显著减弱该效应。体外实验证明TRPV1激活通过促血管生成表型调控血管生成。转录组分析与功能验证发现IL-6/信号转导与转录激活因子3通路是HS血管内皮细胞中TRPV1介导的NF-κB依赖性促血管生成轴。关键发现显示HS患者真皮组织中TRPV1/NF-κB/IL-6轴的过表达与疾病严重程度及复发率呈强相关。结论：本研究证实HS的发展与内皮细胞血管生成活性密切相关。CAP激活TRPV1可通过TRPV1/NF-κB/IL-6轴增强内皮细胞增殖、迁移及管状结构形成等促血管生成过程，同时抑制细胞凋亡。在兔耳HS模型中，TRPV1激活通过该信号轴促进HS形成，而药物性TRPV1消融能显著逆转这些表型。这些发现揭示了HS形成的分子机制，为HS治疗提供了潜在靶点。