Obesity-driven phosphatidylethanolamine dysregulation impairs neuroimmune crosstalk and accelerates Alzheimer's pathogenesis

背景：中年肥胖是阿尔茨海默病（AD）的一个主要可调控风险因素，但连接外周代谢功能障碍与脑部病理的脂质介导机制仍不清楚。特别是，脂肪来源的脂质紊乱如何影响大脑的免疫和神经元区域尚未完全阐明。方法：我们采用整合多组学方法，结合定量脂质组学、单核RNA测序、蛋白质组学和高分辨率成像，以表征肥胖相关的外周和中枢组织代谢改变。在AD小鼠模型中进行了功能评估，以评价神经免疫反应和行为结果。统计分析采用适当的单变量和多变量方法，并在适用时进行多重检验校正。结果：我们发现磷脂酰乙醇胺（PE）丰度升高是肥胖的代谢标志。过量的PE积累导致大脑中脂质稳态紊乱和异位脂滴沉积，从而引起T细胞功能耗竭、小胶质细胞特性和信号传导受损，以及兴奋性神经元中淀粉样蛋白生成过程增强。这些效应通过膜重塑作为统一的结构机制联系起来。使用具有氧化还原活性的化合物依布硒啉对PE稳态进行药理学靶向干预，改善了AD模型中的脂质失调，恢复了神经免疫功能，并提高了认知表现。结论：我们的研究揭示了PE在代谢应激下协调免疫-神经元相互作用中的关键作用。这些发现表明，脂质重塑是连接肥胖与AD进展的结构枢纽，并支持以脂质为靶点的干预措施作为代谢风险相关神经退行性病变治疗策略的潜力。补充信息：在线版本包含补充材料，可在10.1186/s13024-026-00943-3获取。