肥胖驱动的磷脂酰乙醇胺失调损害神经免疫串扰并加速阿尔茨海默病发病

背景 中年肥胖是阿尔茨海默病（AD）的主要可改变风险因素，然而将外周代谢功能障碍与脑病理联系起来的相关脂质介导机制仍知之甚少。特别是，脂肪来源的脂质扰动如何影响大脑中的免疫和神经元区室尚未完全阐明。 方法 我们采用了整合的多组学方法，结合定量脂质组学、单核RNA测序、蛋白质组学和高分辨率成像，来表征与肥胖相关的外周和中枢组织的代谢改变。在AD小鼠模型中进行了功能评估，以评估神经免疫反应和行为结果。使用适当的单变量和多变量方法进行统计分析，并在适用时进行多重检验校正。 结果 我们确定磷脂酰乙醇胺（PE）丰度升高是肥胖的代谢标志。过量PE积累导致脑内脂质稳态破坏和异位脂滴沉积，导致T细胞功能耗竭、小胶质细胞特性和信号传导受损，以及兴奋性神经元中淀粉样蛋白生成加工增强。这些效应通过膜重塑作为统一的结构机制联系起来。使用氧化还原活性化合物依布硒啉药理学靶向PE稳态，改善了脂质失调，恢复了神经免疫功能，并改善了AD模型的认知表现。 结论 我们的研究揭示了PE在代谢应激下协调免疫-神经元串扰中的关键作用。这些发现表明，脂质重塑作为连接肥胖与AD进展的结构纽带，并支持脂质导向干预作为代谢风险相关神经变性的治疗策略的潜力。