人类CEP120基因变异损害减数分裂纺锤体构建导致非整倍体

不孕症日益增多，导致比以往更多的女性寻求辅助生殖治疗。不孕和流产的主要原因之一是非整倍体，即胚胎或发育中的胎儿染色体数目异常，阻碍正常发育。非整倍体绝大多数源于母源减数分裂过程中染色体的错误分离，该过程产生单倍体卵母细胞（或卵子）。在寻找非整倍体的遗传原因时，涉及纺锤体构建的基因变异是首要关注对象，因为卵母细胞减数分裂纺锤体负责染色体的忠实分离。我们先前发现人类中心体基因CEP120的一个遗传变异与高胚胎非整倍体相关。为评估该遗传变异的功能意义，我们构建了敲入小鼠模型，发现雌性小鼠生育力降低，卵子非整倍体增加。通过评估冷暴露后和玻璃化冷冻后复温时的微管重建，我们发现携带该遗传变异的小鼠卵母细胞微管成核效率降低。由于小鼠和人类卵母细胞在纺锤体构建机制上存在差异，我们通过pericentrin耗竭改变了小鼠卵母细胞纺锤体构建方式，使其更接近人类卵母细胞，结果发现CEP120变异卵子的非整倍体水平显著增加。尽管PGT-A允许选择排除非整倍体胚胎，但开发非整倍体易感性的生物标志物可用于识别生育力低下的患者并模拟其非整倍体风险。因此，我们的数据表明，携带CEP120常见遗传变异的患者在接受卵子冷冻保存程序时可能需要额外的咨询。