人类CEP120基因变异通过损害减数分裂纺锤体组装导致非整倍性

不孕不育问题日益增多，导致寻求辅助生殖治疗的女性数量空前增加。不孕和流产的主要原因之一是胚胎或发育中胎儿染色体数目异常（非整倍体），这会阻碍正常发育。非整倍体绝大多数源于母体减数分裂过程中染色体错误分离，该过程产生单倍体卵母细胞（即卵子）。由于卵母细胞减数分裂纺锤体负责染色体的准确分离，因此纺锤体构建相关基因的变异成为探究非整倍体遗传成因的核心关注点。我们先前发现人类中心粒基因CEP120的遗传变异与高胚胎非整倍体率相关。为评估该遗传变异的功能意义，我们构建了基因敲入小鼠模型，发现雌性小鼠生育力下降且卵子非整倍体率升高。通过评估低温暴露后及玻璃化冻融过程中微管重建情况，我们发现携带该遗传变异的小鼠卵母细胞微管成核效率降低。鉴于小鼠与人类卵母细胞的纺锤体构建机制存在差异，我们通过耗竭pericentrin蛋白改造小鼠卵母细胞纺锤体组装方式以更好模拟人类卵母细胞，结果发现CEP120变异卵子的非整倍体水平显著上升。虽然胚胎植入前遗传学检测（PGT-A）可筛除非整倍体胚胎，但开发非整倍体易感性生物标志物有助于识别生育力低下患者并评估其非整倍体风险。因此，我们的数据表明携带CEP120常见遗传变异的患者在考虑卵子冷冻保存方案时可能需要接受额外咨询。