与侵袭性胰腺神经内分泌肿瘤相关的不同恶性细胞状态和髓系谷氨酸信号

目的：胰腺神经内分泌肿瘤（PNET）是内分泌胰腺的罕见恶性肿瘤，具有多样化的临床结局。虽然一些PNET是惰性的，但其他则具有侵袭性并迅速转移。然而，目前用于预测结局和指导治疗决策的临床相关PNET分子分层有限。因此，迫切需要了解PNET的分子异质性，以改进预后判断并发现新的治疗脆弱点。实验设计：我们对未经治疗、手术切除的原发性和转移性PNET（n=18）进行了单核RNA测序。我们推断了恶性和非恶性细胞的基因表达程序（GEP），并研究了与临床结局的关联。接下来，我们推断了肿瘤微环境（TME）中的相互作用，并进行了transwell迁移实验进行功能验证。最后，我们在一例未经治疗的原发性PNET伴两个异时性肝转移的独特病例研究中探索了基因组和转录组进化。结果：一个富含神经/突触信号基因的恶性GEP与更差的总生存期、广泛的染色体杂合性缺失和端粒替代延长相关。另一富含VEGF信号的恶性GEP在我们的病例研究中随转移进展而增加。我们发现巨噬细胞来源的谷氨酸驱动巨噬细胞向免疫抑制表型极化，并激活恶性细胞中的MAPK/ERK通路以增加其迁移能力。结论：本研究提供了PNET中恶性、基质和免疫细胞类型和状态及其在TME中的相互作用以及与临床结局关联的详细单核转录组分类。PNET的精细分子分类可能有助于指导更有效生物标志物和治疗策略的开发。