POT1介导的长端粒综合征中的淋巴系统恶性肿瘤与克隆性

长端粒长度（TL）在体外可延长细胞的复制能力，并易导致克隆性造血。我们对来自24个携带POT1突变家族的51名个体（中位年龄51岁[范围5-94岁]）的癌症表型进行了分析，POT1是端粒酶延伸的负调控因子。血液系统恶性肿瘤的患病率仅次于黑色素瘤（27%），且淋巴系肿瘤更为常见。这些恶性肿瘤与肉瘤、甲状腺癌和慢性骨髓增殖性肿瘤的病史存在聚集性。英国生物银行中携带致病性POT1变异的参与者具有较长的TL和较高的淋巴系恶性肿瘤发生率（80岁时达45%；风险比8.28；95%置信区间5.29-13.0）。在所有队列中，诊断涵盖儿童/青少年的急性淋巴细胞白血病和霍奇金淋巴瘤，以及成人的慢性淋巴细胞白血病/多发性骨髓瘤。这些肿瘤在家族中呈聚集性，表现为常染色体显性泛淋巴瘤，有时存在遗传早现现象。基线时淋巴细胞TL长于粒细胞（年龄校正后平均+1千碱基；P<0.0001），且随年龄增长保持稳定。淋巴细胞超长TL（>99百分位）对识别致病性变异的敏感性更高（58% vs 粒细胞的38%）。在无症状POT1变异携带者中，20人中有12人（60%）通过免疫表型检测到B细胞和/或T细胞克隆性，65岁后完全外显（7/7）。IGH CDR3测序支持B细胞库随年龄进行修剪，细胞遗传学和二代测序分析发现几乎所有年龄>60岁的POT1变异携带者（9/10）存在临床前克隆性淋巴瘤相关改变。我们的数据表明，由长TL导致的细胞寿命延长是淋巴瘤的遗传风险因素，这解释了其与实体瘤的综合征关联，在某些情况下还与骨髓增殖性肿瘤相关。