B细胞受体与NOTCH1在慢性淋巴细胞白血病代谢重编程中的功能协同作用

约10%的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者在初诊时携带NOTCH1基因突变，这些突变通常与未突变（UM）B细胞受体（BCR）亚群相关，并提示患者需要更早开始治疗。通过使用经分类为NOTCH1野生型（CLL/NWT）或突变型（CLL/NM）的原代CLL细胞（两者均携带UM-BCR），我们发现BCR刺激能选择性激活CLL/NM细胞中的NOTCH1通路，上调代谢程序并促进线粒体生物合成。这些细胞因具有更高的线粒体质量而表现出增强的基础呼吸和糖酵解能力，并在BCR触发后进一步增加代谢活性。为直接验证NOTCH1突变的作用，我们在UM-BCR背景下构建了MEC-1模型，分别获得野生型（MEC-1/NWT）和突变型（MEC-1/NM）克隆。实验证实，NOTCH1的过度激活通过TFAM依赖性转录调控促进线粒体代谢。基因表达谱分析、代谢测定及稳定同位素示踪技术均表明，与MEC-1/NWT相比，MEC-1/NM细胞更依赖氧化代谢，其谷氨酰胺依赖性增强、合成代谢通路活跃，从而导致增殖能力提升。值得注意的是，CLL/NM细胞对谷氨酰胺剥夺表现出显著脆弱性。联合抑制谷氨酰胺利用与BCL2可快速诱导细胞凋亡，这为NOTCH1突变型CLL的精准治疗策略提供了理论依据。代谢重编程的分子机制示意图显示：BCR与NOTCH1共同驱动葡萄糖和谷氨酰胺通路的双重代谢重编程。在NOTCH1突变细胞中，葡萄糖和谷氨酰胺摄取均显著增加，且在BCR刺激下进一步强化。葡萄糖优先用于磷酸戊糖途径，而谷氨酰胺则主要进入三羧酸循环。同时，BCR信号驱动的NICD积累促进TFAM表达和线粒体生物合成。由此增加的线粒体质量支撑了ATP产量、耗氧量和ROS生成的提升，形成谷氨酰胺依赖的线粒体表型。这种依赖性使NOTCH1突变细胞对谷氨酰胺阻断高度敏感，可选择性诱导细胞凋亡，而联合BCL-2抑制剂能进一步增强该效应。