PROTAC MDM2降解剂在原代白血病细胞及PDX模型中的活性研究

MDM2是一种E3泛素连接酶，可促进p53肿瘤抑制蛋白降解，已成为治疗野生型TP53肿瘤的潜在靶点。在急性髓系白血病中，TP53突变发生率较低，但野生型p53常因MDM2过表达而失活。因此，MDM2抑制剂已进入AML临床试验阶段。然而，抑制剂稳定p53的同时会上调MDM2表达，限制了临床疗效。靶向MDM2降解的PROTAC分子可能克服这种反馈机制。MD-265作为CRBN招募型PROTAC，能降解MDM2、恢复p53功能并诱导细胞凋亡。我们在105例原代白血病干细胞离体培养模型中测试MD-265，其细胞毒性IC50中位值为16 nM，较MI-1061低150倍。IC50>1 µM的LSCs被定义为MD-265耐药组，均携带TP53突变。正常造血干细胞的IC50中位值比LSCs高100倍。在NSG-SGM3小鼠AML异种移植模型中，MD-265治疗未显示毒性且能延长生存期。MD-265作为高效特异性MDM2降解剂，具有广泛的临床前活性，是治疗白血病的潜力候选药物。