发现BBO-11818：一种对（ON）和（OFF）状态KRAS具有活性、针对多种致癌突变的高效选择性非共价抑制剂

尽管KRASG12C特异性抑制剂已问世，但目前尚无针对其他临床意义显著的KRAS突变体（包括KRASG12D和KRASG12V）的获批靶向疗法。我们发现了BBO-11818，这是一种强效、选择性高、口服生物可利用的非共价泛KRAS抑制剂，能够靶向处于非活性GDP结合（OFF）状态和活性GTP结合（ON）状态下的多种KRAS突变体。BBO-11818结合于Switch-II/Helix 3口袋，诱导构象变化从而阻断效应蛋白结合，并表现出对突变KRAS的高亲和力结合，同时对NRAS和HRAS具有强选择性。BBO-11818能有效抑制KRAS驱动细胞系的MAPK信号通路和细胞活力，并在KRAS突变异种移植模型中引发肿瘤消退。与抗PD-1抗体、抗EGFR抗体及RAS:PI3Kα阻断剂的联合研究显示疗效增强。BBO-11818已进入针对结直肠癌、胰腺癌和肺癌中多种KRAS突变患者的I期临床试验（NCT06917079）。**意义**：我们发现了BBO-11818，这是一种强效且选择性的非共价KRAS抑制剂，能同时靶向活性（ON）和非活性（OFF）状态下的多种KRAS突变体。BBO-11818满足了针对KRASG12D和KRASG12V等临床相关突变体的KRAS抑制剂需求，无论是作为单药治疗还是联合用药。